8.2 蛋白质与分子结构预测

蛋白质是生命的机器，而它的功能几乎完全由三维结构决定。一条氨基酸序列要经历折叠才成为能工作的形状；一旦折叠出错，后果可能是功能丧失或聚集——这就是一类疾病（如多种神经退行性疾病）与蛋白质错误折叠的关联所在。于是「序列 → 结构」成了一个巨大的映射学习问题，而且它的数据条件恰好是上一节描述的那种：序列极多、结构极少、物理约束（几何与化学）明明白白摆在旁边。

这条线索让蛋白质结构预测成了 AI for Science 里最成熟的案例：它把「结构化数据 + 几何先验 + 端到端训练」这条路线走通了，并且它的评测口径（RMSD / GDT-TS / lDDT）几十年来在结构生物学界已经相当明确，这让「模型到底有多准」这件事可以被严肃讨论。

这一节要把三件事讲清楚。第一，结构预测的信息从哪来——答案是进化：同源序列的协同突变（共进化）里藏着残基间的接触信息，这是一个几十年积累的因果共识，而不是某次训练的副产品。第二，端到端方法的关键部件是什么——MSA 与配对表示、Evoformer 式的迭代更新、等变结构模块、FAPE 损失。第三，等变与不变这两个概念如何判断、如何换样本效率，以及评测口径与局限在哪里——为什么「静态单点结构的高精度」不等于「动态过程与复合物的理解」。

问题与信息源

8.2.1 任务的形状与数据条件

定义 8.2.1 · 结构预测任务

给定一条（或若干条）氨基酸序列 $s=s_1s_2\cdots s_N$ （ $s_i\in$ 20 种标准残基 + 少量特殊残基），结构预测要求给出每个重原子的三维坐标 $\boldsymbol X=\{\boldsymbol x_{i,a}\},\qquad i=1,\dots,N,\quad a\in\{N,C_\alpha,C,O,\text{侧链}\},$ 即从离散序列预测连续几何。它是一种典型的前向问题（定义 8.1.3 的第一类），输入输出维度差极大：序列是 $N$ 个离散符号，输出是 $3\times$ （原子数）个实数的约束空间（键长键角近似固定，自由度远小于坐标数）。

数据条件（量级，用于建立方向感，具体数字需核实）：

数据源	内容	量级	特点
序列数据库（如 UniProt 类）	氨基酸序列	数亿条量级	极多、无结构标签
结构数据库（如 PDB 类）	实验解析的原子坐标	十万条量级（含冗余与不同分辨率）	少、昂贵、有些是片段或不完整
高精度计算	分子动力学 / 量子化学给出的构象与能量	可自动生成	用于物理侧约束与验证

这张表就是 8.1 的「标签稀缺」在蛋白质上的具体形态：序列比结构多几个数量级，而结构标签的获取依赖实验。

为什么「序列决定结构」能让学习成为可能

若序列与结构之间没有稳定关系，学习就无从谈起。事实上存在一条被广泛接受的经验规律：序列在很大程度上决定折叠（同样的序列在相同条件下通常折叠成同样的结构）。这句话给了学习任务一个良定义的目标，但它不等价于「从序列能唯一算出结构」：

同一个序列可能有多个构象（构象集合不是单点，还存在无序区、多态）；蛋白质的构象会随配体、pH、温度、翻译后修饰改变；
一部分蛋白（如天然无序蛋白）根本没有单一稳定结构，却仍具功能。

所以「结构预测」严格来说更接近预测在给定条件下最可能的一组结构，而不是求解一个确定性函数。这一条会直接影响我们怎么读评测分数与置信度（8.2.5）。

8.2.2 共进化：MSA 里的接触信号

定义 8.2.2 · 多序列比对与共进化

把同一蛋白家族的大量同源序列（进化上相关的序列）按位置对齐，得到一个矩阵 $X\in\{1,\dots,q\}^{M\times N},$ 其中 $M$ 是序列条数（MSA 深度）、 $N$ 是位点数（对齐后的列）， $q$ 是符号数。这个矩阵称为多序列比对（multiple sequence alignment, MSA）。

共进化（coevolution）指：两个位点 $i,j$ 的残基在进化过程中协同变化——一条序列在 $i$ 处换成了某个残基，另一条在 $j$ 处也跟着换。常用统计量是互信息（mutual information, MI）： $\mathrm{MI}(i,j)=\sum_{a,b}p_{ij}(a,b)\log\frac{p_{ij}(a,b)}{p_i(a)\,p_j(b)},$ 其中 $p_i(a)$ 是位点 $i$ 出现符号 $a$ 的经验频率， $p_{ij}(a,b)$ 是联合频率。 $\mathrm{MI}(i,j)=0$ 当且仅当两个位点在统计上独立。

接触（contact）指两个残基在三维结构中空间上相邻（常用判据是某两个重原子之间的距离小于给定阈值，如 $8\,\text{Å}$ ，具体阈值与原子选择随工作而异）。

为什么协同突变意味着空间相邻

把结构约束想成一组「必须满足的搭配」：某个位置上的残基体积大、带正电，它旁边就不能有一个体积更大或带正电的残基。若进化的过程中 $i$ 处发生了替换（比如换成体积更大的残基），而结构要保持稳定，那么对它的邻居 $j$ 的容忍范围就变了——于是 $j$ 也被推着变。两个位点一起变的统计信号由此产生。

关键在于这条链是几何的：协同突变发生在空间上相互作用的位点之间，而相互作用随距离迅速衰减。因此共进化信号携带的是接触信息，它把「一维序列」与「三维结构」连了起来。这是过去几十年结构预测的核心信息源，也是端到端方法能成立的前提——不是网络凭空想出了几何，而是几何的信息早就写在序列的统计里。

定理 8.2.1 · 相关不等于直接接触：互信息的传递效应

设位点间的关系是链式的（ $i$ 与 $k$ 相互作用、 $k$ 与 $j$ 相互作用，而 $i$ 与 $j$ 在空间上并不相邻）。则一般地 $\mathrm{MI}(i,j)\gt0$ ：互信息不能区分「直接作用」与「经由第三个位点传递的相关」。因此直接把高 MI 的位点对当作接触会引入系统性假阳性。

证明（构造一个完全相关的例子）

取最简单的确定性链：令位点 $k$ 的取值完全由 $i$ 决定（ $X_k=X_i$ ，即每一位点上两条序列一一对应），令 $j$ 完全由 $k$ 决定（ $X_j=X_k$ ）。于是 $X_j=X_i$ ，三者完全相关。

设 $X_i$ 在 MSA 上取两个符号的概率各为 $1/2$ 。由确定性关系， $X_i,X_j$ 同分布且完全相关，故 $\mathrm{MI}(i,j)=H(X_i)+H(X_j)-H(X_i,X_j)=1+1-1=1\ \text{bit}\gt0 .$ 但在这个构造里 $i$ 与 $j$ 之间没有任何直接相互作用——它们的相关性完全由 $k$ 中介。因此「 $\mathrm{MI}\gt0$ 」不足以推出「 $i,j$ 直接接触」，任何仅基于两两位点统计量的打分都会把 $i$ – $j$ 与 $i$ – $k$ 、 $k$ – $j$ 一起选出来。 $\blacksquare$

注：证明只用了「确定性函数关系」这一极端情形；在真实数据里相关是噪声的、部分的，但传递效应同样存在，且会随链长与位点数目增加而累积成大量假阳性。这正是直接耦合分析（direct coupling analysis, DCA）一类方法要解决的问题：它们不再只统计两两相关，而是拟合一个把「直接」与「间接」分开的全局模型（如逆伊辛模型，把耦合参数与边际相关区分开）。

∎

例 8.2.1 · 手算一个小 MSA 的互信息

有下列 4 条序列、3 个位点的 MSA（只取两种符号 $\{0,1\}$ ）：

序列	位点 1	位点 2	位点 3
1	0	0	0
2	0	0	0
3	1	1	1
4	1	1	0

请计算 $\mathrm{MI}(1,2)$ 、 $\mathrm{MI}(2,3)$ 、 $\mathrm{MI}(1,3)$ ，并说明这个例子对「用 MI 找接触」意味着什么。

解

① 边缘分布。 位点 1 与位点 2 都是 2 个 0、2 个 1，故 $H(X_1)=H(X_2)=1$ bit。位点 3 是 3 个 0、1 个 1： $H(X_3)=-\tfrac34\log_2\tfrac34-\tfrac14\log_2\tfrac14\approx0.811\ \text{bit}.$

② 联合熵与互信息。

$(1,2)$ ：联合分布为 $(0,0):\tfrac24$ 、 $(1,1):\tfrac24$ ， $H(X_1,X_2)=1$ bit（完全相关），故 $\mathrm{MI}(1,2)=1+1-1=1.000\ \text{bit}.$
$(2,3)$ ： $(0,0):\tfrac24$ 、 $(1,1):\tfrac14$ 、 $(1,0):\tfrac14$ ， $H(X_2,X_3)=-\Bigl(\tfrac24\log_2\tfrac24+\tfrac14\log_2\tfrac14+\tfrac14\log_2\tfrac14\Bigr)=0.5+0.5+0.5=1.5\ \text{bit},$ $\mathrm{MI}(2,3)=1+0.811-1.5=0.311\ \text{bit}.$
$(1,3)$ ：因为 $X_1=X_2$ ，联合分布与 $(2,3)$ 相同，故 $\mathrm{MI}(1,3)=0.311\ \text{bit}.$

③ 读数。 排序是 $\mathrm{MI}(1,2)\gt\mathrm{MI}(2,3)=\mathrm{MI}(1,3)$ 。在这个构造里，位点 1–2 的相关性最强，而位点 3 只是「跟着 2 变」的旁支： $(1,3)$ 之间的非零互信息完全来自 2 的中介。若只看 MI，模型会把 $(1,3)$ 也当成一对候选接触——这就是定理 8.2.1 说的传递效应。

④ 对方法的意义。 真实 MSA 的位点数以百计、序列数上万，两两位点对的数量是 $O(N^2)$ ，假阳性会随 $N$ 迅速堆积。因此在实践中：① 用全局模型（逆伊辛 / 伪似然）替代逐对统计量，把耦合参数与边际分离；② 用结构监督（如已知结构）训练打分函数，让网络学着从共进化模式里抽出几何；③ 端到端方法干脆不再显式输出接触图，而是让注意力直接消费共进化信息并输出坐标（这正是 8.2.3 的路线）。 $\blacksquare$

∎

关键部件与几何约束

8.2.3 关键部件：从 MSA 到坐标

端到端结构预测的四个部件（AlphaFold2 式的公开思路）

公开的端到端方法可以把思路概括成一条「把共进化信息直接喂进注意力网络」的流水线。四个部件与各自的作用：

部件	输入 → 输出	作用	为什么必须有
① MSA 表示与配对表示	序列（+ MSA + 模板）→ 两个张量	一个张量按「位点」组织、一个按「位点对」组织	前者携带进化与序列信息，后者携带几何关系的载体（距离 / 取向的隐式表示）
② Evoformer 式迭代更新	两个张量互相更新	在位点对之间传播信息、用第三方位点做「三角一致性」校验	共进化是三方以上的关系（定理 8.2.1）；只做两两比较无法去伪
③ 等变结构模块	表示 → 每个残基的刚体框架与原子坐标	把抽象表示翻译成几何（骨架框架 + 侧链扭转角）	几何量必须是旋转等变的，否则输出会随坐标系的选取而变
④ 损失：FAPE（+ 辅助项）	预测坐标与真值坐标	度量几何差异；辅助项（距离分布、掩码 MSA 预测等）稳定训练	直接对全局坐标回归会「奖励」错误的对齐方式（见 8.2.3 的 FAPE 讨论）

一句话：① 提供信息、② 反复消除虚假关系、③ 输出几何、④ 定义「几何差」如何度量。四个部件缺一不可，而它们各自的常见失效也正好对应：MSA 太浅 → 信息不足；迭代不足 → 假接触未被消除；结构模块不等变 → 需要更多数据；损失不对齐 → 局部错误被平均掉。

定义 8.2.3 · 配对表示与三方关系

配对表示（pair representation）是一个张量 $Z\in\mathbb R^{N\times N\times c_z}$ ，第 $(i,j)$ 个切片编码「位点 $i$ 与位点 $j$ 之间关系」的隐向量。它的更新需要用到第三个位点 $k$ ：

三角乘法式更新（抽象写法）：对固定的 $(i,j)$ ，把「 $i$ 与 $k$ 的关系」与「 $k$ 与 $j$ 的关系」合起来，累积到 $(i,j)$ 上： $Z_{ij}\leftarrow Z_{ij}+\sum_{k\ne i,j}\phi\bigl(Z_{ik},Z_{kj}\bigr),$ 其中 $\phi$ 是可学的小网络。三角自注意力是同一思想的注意力版本：用 $(i,k)$ 与 $(j,k)$ 的关系作为 key/value 去更新 $(i,j)$ 。

几何上的合理性很好理解：在三维空间中， $i$ 与 $j$ 之间的距离受制于「 $i$ – $k$ – $j$ 折线」的三角不等式；因此用第三方位点作为「见证人」可以排除几何上不自洽的关系（这正是把三角不等式写进网络的方式）。

「配对表示 + 三角更新」为什么是这套方法的核心

可以这样对比两条思路：

只做两两比较（如阈值化的接触图）：把每个位点对独立打分，然后把高分对拼成结构。这条路的信息论上限就受定理 8.2.1 的假阳性压制；而且「拼」这一步本身是一个离散组合优化问题，误差会累积。
维护一个全局的位点对表示并迭代修正：所有位点对共享一个表示张量，任何一对的更新都要经过其他位点「同意」（三角一致性）。这相当于在表示层面持续做全局一致性检验，把「拼装」这一步内化到网络里。

因此端到端方法的进步不是「更大的网络」，而是把几何一致性（三角约束）与全局推理（对所有位点对共享表示）变成了网络结构的一部分——这是 8.1 讲的「把先验写进结构」在结构生物学上的具体形态。

例 8.2.2 · 形状与显存推演

设一条链的残基数 $N=256$ ，MSA 深度 $s=512$ ，MSA 表示通道数 $c_m=256$ ，配对表示通道数 $c_z=128$ 。所有激活以 bf16（2 字节）保存。

写出 MSA 表示与配对表示的形状与元素数；
估算两者各占多少显存；
若显式保存 MSA 行注意力的注意力矩阵（形状 $s\times s$ ，对每个位点），显存是多少？说明瓶颈随 $N$ 如何增长。

解

① 形状与元素数。

量	形状	元素数
MSA 表示 $M$	$N\times s\times c_m=256\times512\times256$	$33{,}554{,}432\approx3.36\times10^{7}$
配对表示 $Z$	$N\times N\times c_z=256\times256\times128$	$8{,}388{,}608\approx8.39\times10^{6}$
MSA 行注意力矩阵（位点 $i$ 内，位点之间）	$N\times N\times s$	$33{,}554{,}432\approx3.36\times10^{7}$
MSA 列注意力矩阵（跨位点，序列维之间）	$N\times s\times s$	$6.71\times10^{7}$ （ $256\times512^2=67{,}108{,}864$ ）

② 显存（bf16，2 字节）。

MSA 表示： $3.36\times10^{7}\times2\ \text{B}\approx67\ \text{MB}$ ；
配对表示： $8.39\times10^{6}\times2\ \text{B}\approx16.8\ \text{MB}$ ；
若用单精度（4 字节）则各翻倍：约 $134\ \text{MB}$ 与 $34\ \text{MB}$ 。

③ 注意力的显存与增长趋势。 显式保存一层的 MSA 列注意力矩阵（ $N\times s\times s$ ）就是 $6.71\times10^{7}$ 个元素 $\approx134\ \text{MB}$ （bf16）——单层就已超过 MSA 表示本身。当 $N$ 与 $s$ 同步增大时：

MSA 表示按 $N\cdot s$ 增长；配对表示与行注意力按 $N^2$ 增长；列注意力按 $N\cdot s^2$ 增长。

所以长链（大 $N$ ）的主要开销是 $N^2$ 项，深 MSA（大 $s$ ）的主要开销是 $s^2$ 项。这也解释了工程上常见的两类做法：对长链用分块 / 裁剪的注意力实现（避免物化 $N^2$ 与 $s^2$ 矩阵），以及对 MSA 深度做采样（只取若干条代表性序列，牺牲一点信息换可行显存）。

尺度感：把 $N$ 从 $256$ 提到 $1024$ （4 倍），配对表示元素数变为 $1024^2\times128\approx1.34\times10^{8}$ （约 $268\ \text{MB}$ bf16），行注意力面则到 $1024^2\times512\approx5.4\times10^{8}$ （约 $1.07\ \text{GB}$ bf16）——这就是结构预测模型对显存与并行（第 9 讲）有强需求的直接原因。 $\blacksquare$

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定义 8.2.4 · FAPE：在局部坐标系里度量几何误差

FAPE（frame-aligned point error）在每个残基的局部坐标系里度量预测与真值的差异。形式上：给每个残基 $i$ 定义一个由骨架原子（ $N,C_\alpha,C$ 等）确定的刚体框架 $T_i$ （预测）与 $T_i^\star$ （真值），把点集变换到框架坐标系中再比较： $\mathcal L_{\text{FAPE}}=\frac{1}{N_{\text{frames}}}\sum_{i=1}^{N}\sum_{j=1}^{N}\bigl\lVert T_i^{-1}\bigl(\boldsymbol x_j\bigr)-T_i^{\star\,-1}\bigl(\boldsymbol x_j^{\star}\bigr)\bigr\rVert \quad(\text{按论文做法可带截断与逐帧对齐}).$

要点：误差是在「以某个残基为原点、以它的骨架取向为轴」的坐标系里算的；因此它衡量的是相对几何（局部构型、键角、手性、相对取向），而不是「整块结构放在坐标原点附近有多像」。（具体对齐与截断细节按原始论文，本教程不复述公式的全部工程细节。）

为什么不能直接对全局坐标做 MSE

问题：同一条链可以整体旋转、平移而不改变任何物理性质。若损失写成 $\mathcal L_{\text{global}}=\sum_j\bigl\lVert \boldsymbol x_j-\boldsymbol x_j^{\star}\bigr\rVert^2,$ 那么同一个结构（只是放在不同坐标系里）会得到完全不同的损失值——模型会被鼓励去「猜」训练数据使用的坐标系，而不是猜几何。若改为「先做一次全局叠合再算 MSE」（即 RMSD 式损失），能消除刚体整体位姿的影响，但仍有一个更深的毛病：

全局叠合会把局部错误平均掉。 假设预测在某个结构域内部错得很厉害（一个螺旋被扭了 $30^\circ$ ），但整体叠合后大部分残基仍然接近真值，RMSD 型损失只会略微上升。对局部几何正确性的监督因此很弱。

FAPE 的做法：以每个残基的局部框架为参照系分别度量误差，再求和。于是每个残基周围的邻域几何都被单独检查一遍——局部错误难以被全局平均抵消；同时由于框架来自预测结构本身（而不是对每个残基独立做最优对齐），它又保留了全局一致性的要求。

一句话对比：

损失	对整体位姿	对局部几何	典型后果
原始坐标 MSE	敏感（被惩罚）	弱	模型学坐标系统，浪费容量
全局叠合后 RMSD	不敏感（已消去）	弱（会被平均）	局部错误被掩盖
FAPE（逐框架度量）	不敏感	强	局部与全局同时受约束

这也解释了为什么「等变网络 + FAPE」这套组合在结构预测里稳定：等变性解决了整体位姿的表示问题，FAPE 解决了局部几何的度量问题。 $\blacksquare$

∎

等变与不变：一句话判断法

对任何几何量的预测，先问一句：「如果我整体旋转 / 平移这个系统，这个量的正确答案会怎样变？」

答案不变（标量）→ 用不变的建模方式： $f(R\boldsymbol x+\boldsymbol t)=f(\boldsymbol x)$ 。例：能量、自由能、结合亲和力、距离、二面角、距离分布。
答案跟着转（向量 / 张量）→ 用等变的建模方式： $f(R\boldsymbol x+\boldsymbol t)=R f(\boldsymbol x)$ 。例：力、偶极矩、原子坐标、取向、速度。

样本效率的数字直觉：对三维旋转群 $\mathrm{SO}(3)$ ，每个构象都有连续无穷多个等价朝向。不做等变处理时，这些等价样本会被当作不同样本：模型被迫用容量去「记住」朝向与输出之间的对应，而这对应关系是纯几何的、本该免费。写成等变结构后，一份数据等价于该构象在所有朝向上的版本——这就是为什么在数据昂贵的科学任务上，等变性往往比堆参数更划算。

例 8.2.3 · 判断每类输出该用不变还是等变

对下列六个量，分别判断该用不变还是等变的建模方式，并说明理由：① 分子总能量；② 每个原子受到的力；③ 每个原子的三维坐标；④ 两个原子之间的距离；⑤ 分子偶极矩向量；⑥ 二面角。

解

量	结论	依据
① 总能量	不变	标量；整体旋转平移不改变能量（旋转正交、平移相互抵消）
② 每个原子的力	等变	向量；整体旋转时 $\boldsymbol F_i\mapsto R\boldsymbol F_i$ ，整体平移不变
③ 原子坐标	等变	向量； $\boldsymbol x_i\mapsto R\boldsymbol x_i+\boldsymbol t$ ，输出应随输入同步变换
④ 原子间距离	不变	$\lVert (\boldsymbol x_i+\text{变换})-(\boldsymbol x_j+\text{变换})\rVert=\lVert\boldsymbol x_i-\boldsymbol x_j\rVert$
⑤ 偶极矩向量	等变	向量；整体旋转时跟着转（需以相对位置定义才在平移下不变）
⑥ 二面角	不变	它由四点相对几何决定，只依赖夹角与符号，不含绝对朝向

补充判断：结构预测的输出是坐标，因此「等变」是自然的选择（8.2.3 的结构模块）；而「这条序列会不会形成跨膜螺旋」这类二分类输出的答案是标量，用不变性即可。如果一个模型对同一个结构的不同朝向给出不同预测，那不是精度问题，是建模方式的缺陷。 $\blacksquare$

进一步的工程含义：若你的任务同时要输出能量与力，正确做法是只让网络预测能量（不变），力用自动微分从能量对坐标求导得到——这样力必然是 $\boldsymbol F=-\nabla E$ ，天然满足保守场性质（这条性质在 8.3 会用作一致性检查）。

∎

8.2.4 从坐标回归到扩散结构模块

结构的输出方式不是只有「直接回归坐标」一条路。公开工作中另一条路线是生成式：把结构当样本，用扩散（diffusion）逐步去噪地生成坐标（第 4 讲的机制在这里原样复用）。

四条公开路线的对照

路线	代表工作（引用按官方页面 / 期刊）	信息源	输出方式	显著特点
MSA + 端到端回归	AlphaFold2，Nature 596:583（2021；无 arXiv，预印本见 bioRxiv 2021.06.14.448333）	MSA（+ 模板）	等变结构模块直接回归坐标	把共进化信息与几何一致性写进网络；单链精度显著提升
统一表示 + 扩散模块	AlphaFold3，Nature 630:493（2024；无 arXiv）	MSA + 各类分子输入	扩散模块生成原子坐标	扩展到蛋白–配体–核酸等复合物，把结构模块统一为一个生成过程
蛋白语言模型（无 MSA）	ESM-2 / ESMFold（2022，arXiv:2206.13517）	仅序列（预训练的表示）	表示接折叠头输出结构	省去 MSA 检索，推理更快（素材标注「比 AF2 快一个数量级」）
序列–结构–功能联合生成	ESM3，Science（2025；无 arXiv，预印本见 bioRxiv 2024.07.01.600583）	序列 / 结构 / 功能的多模态	离散扩散式生成	把结构生成与序列、功能的设计放在同一生成框架里

训练目标示例（蛋白语言模型的掩码建模）：随机遮住序列的一部分位置 $M\subset\{1,\dots,N\}$ ，让模型预测被遮住位置的残基： $\mathcal L_{\text{MLM}}(\theta)=-\mathbb E_{s\sim\mathcal D}\ \mathbb E_{M}\sum_{i\in M}\log p_\theta\bigl(s_i\mid s_{\setminus M}\bigr).$ 为什么它能学到结构信息：要在大量序列上把被遮住的残基猜准，模型必须隐式学会「哪些残基搭配可以共存」——这恰好是结构约束的统计影子（8.2.2 的共进化是它的一个特例）。这就是「用序列自监督造标签」在蛋白质上的具体形态（8.1 的第一类配方）。

「MSA 路线」与「语言模型路线」的取舍

两条路线的差别不是「谁更聪明」，而是把成本花在哪里：

维度	MSA 路线（AF2 式）	语言模型路线（ESMFold 式）
输入准备	需要检索并构建 MSA（可能很慢、深度随家族而变）	只需序列（一步到位）
信息优势	家族级的共进化信号显式给出，稀有家族也能借助同源序列	依赖模型内部学到的统计，稀有家族可能信息不足
推理成本	高（MSA 深度带来 $N\cdot s$ 与 $s^2$ 项）	低（一次前向）
失败模式	MSA 深度不足或同源序列太少时精度骤降	对「训练里没见过的」家族更依赖运气

工程建议：先看你的场景是「少量序列、需要尽可能准」还是「海量序列、需要快速吞吐」。给出资源约束时，路线选择是一个可解释的取舍，而不是站队。

8.2.5 评测口径与局限

定义 8.2.5 · 三个常用评测口径

结构距离的度量必须与「你关心什么」匹配。三个最常用的口径：

指标	定义（要点）	敏感对象	何时会骗人
RMSD	先做最优刚体叠合，再取对应原子的均方根偏差 $\mathrm{RMSD}=\sqrt{\frac1n\sum_i\lVert \boldsymbol x_i-\boldsymbol y_i\rVert^2}$	全局偏差	单个区域错得离谱会主导数值；不同链长 / 不同对应关系不可直接比
GDT-TS	在若干距离截断（常用 $1,2,4,8\,\text{Å}$ ）下，统计「叠合后 Cα 距离小于截断」的残基比例，记四个比例，取平均： $\mathrm{GDT\text{-}TS}=\frac14\sum_{t\in\{1,2,4,8\}}\mathrm{GDT}_t$	结构整体拓扑（对局部大错不敏感）	幅度被截断压住： $8\,\text{Å}$ 以外的错误「看不着」，两块域的相对取向错误可能被掩盖
lDDT	不做全局叠合：在参考结构中一段距离范围内的原子对里，统计「预测距离与参考距离之差小于阈值」的比例，跨若干阈值（常用 $0.5,1,2,4\,\text{Å}$ ）取平均	局部几何（键长键角、局部排布）	局部对但整体拓扑错（例如把两个域拼反了）也可能拿到不低的分数

这三个指标互相不可替代，因此论文里通常并列报告；只报一个指标的结构预测结果应当被追问「另一个口径是多少」。

为什么评测要写清「与什么对照」

结构预测的评测有一个常被忽略的前提：你比的对象是谁。同一个模型在下面三种对照下会得到完全不同的结论：

与实验结构对照（真值来自 PDB 等）：这是真实目标，但实验结构本身有分辨率与不确定度（不同实验方法、不同分辨率），所谓「真值」也有误差带。
与同家族已有结构对照：模型可能只是「回忆」了一个近邻同源模板；此时高分反映的是检索能力而非建模能力——这是最容易被误读的一种高分。
与另一个模型的预测对照：只能说明相对关系，不能说明绝对精度。

因此读任何结构预测的结论时，先问三件事：评测用的靶标是否与训练集有序列相似性重叠？用了哪个口径？有没有区分「有近邻模板」与「没有模板」的子集？（这些正是结构预测评测的常规做法，具体分数与榜单以官方评测页面为准。）

本节的五个常见误解

「结构预测问题已经被解决了」：只在单链、静态、有同源序列的窄条件下接近解决。动态构象集合、多态、无序区、翻译后修饰、配体诱导的构象变化、复合物组装与相互作用界面，都还在活跃研究中（AlphaFold3 一类工作正是朝复合物方向扩展的）。
「pLDDT 高就等于结构可用」：pLDDT 是模型对自己局部几何的自评估置信度，它与「结构是否真实」「功能是否如预期」不是同一件事。低置信度区域提示「不要把它当真」，但高置信度不构成实验级证据；界面与域间相对取向要用成对置信度（如 PAE 一类量）另行检查。
「等变性只是效率技巧，不做也能训出来」：能训出「能跑」的模型，但代价是样本效率与泛化。等价样本数是连续的无穷集，数据永远穷举不完；不做等变结构，模型只能学出一个近似的、以数据分布为条件的等变映射，在分布外立刻退化。
「不同评测指标谁高谁好，可以随便挑一个」：三个口径衡量不同的东西（全局 / 拓扑 / 局部），它们在同一个模型上可以给出相反的排序。只报单一指标（尤其在比较不同方法时）会使结论不可复核。
「有共进化信号就一定能预测出结构」：MSA 深度不足（孤儿序列、小于约几十条同源序列的家族）、同源序列高度冗余、或目标本身无序时，共进化信号本身就不足以定出几何。此时任何方法的表现都会下降，这不是模型 bug，而是信息不足。

即时自测 · 8.2

Q1 用一句话说明「共进化 → 接触信息」的因果链，并指出为什么「两个位点互信息高」不等于「它们在空间上相邻」。

Q2 设 $N=512$ 、 $s=1024$ 、 $c_z=128$ ，精度为 bf16。估算配对表示与 MSA 表示（ $c_m=256$ ）各占多少显存，并指出哪一项随 $N$ 增长最快。

Q3 一个模型报告「与实验结构相比，平均 GDT-TS 达到很高水平，说明静态结构预测已解决」。请写出三条你应该追问的问题。

参考要点

Q1 因果链：同源序列中，两个空间上相互作用的位点若要维持结构稳定就要协同替换（一处变了、另一处也要变），因此在 MSA 上表现为共变；而相互作用强度随距离迅速衰减，所以共变的信号携带接触信息。互信息不能推出相邻，是因为传递效应（定理 8.2.1）： $i\!-\!k\!-\!j$ 的链式相互作用会让 $\mathrm{MI}(i,j)\gt0$ ，即使 $i$ 与 $j$ 不相邻；因此需要全局模型（如直接耦合分析）或端到端的结构监督来区分直接与间接。

Q2 配对表示： $512\times512\times128=33{,}554{,}432$ 元素 $\times2\ \text{B}\approx67\ \text{MB}$ 。MSA 表示： $512\times1024\times256=134{,}217{,}728$ 元素 $\times2\ \text{B}\approx268\ \text{MB}$ 。增长上：配对表示与行注意力按 $N^2$ 增长、MSA 表示按 $N\cdot s$ 、列注意力按 $N\cdot s^2$ ——把 $N$ 翻倍， $N^2$ 项变四倍，而 $N\cdot s$ 项变两倍。所以长链的瓶颈是 $N^2$ 类项（配对表示与行注意力），深 MSA 的瓶颈是 $s^2$ 类项（列注意力）。

Q3 可追问的三条（每条都要一个数字回答）：① 相似性重叠：评测靶标与训练集的最大序列相似度分布如何？有没有把「有近邻同源模板」与「无模板」的子集分开报告？② 口径：除 GDT-TS 之外，lDDT 与 RMSD 是多少？有没有报告域间相对取向的错误（GDT-TS 对此不敏感）？③ 范围：结论覆盖的是单链静态结构，还是包含复合物、配体与动态构象？「解决」这个词只能用在被评测覆盖的那个子集上。

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